Újabb előrelépés a rákgyógyításban – Még inkább személyre szabott lehet a kezelés (x)

A daganatos megbetegedések molekuláris oka mindig valamilyen mutáció – azaz egy vagy több gén meghibásodása vezet az abnormális mértékű sejtosztódáshoz, illetve végső soron a daganat kialakulásához. Terápiaként évtizedekig csak a kemo- vagy sugárterápia jöhetett szóba, melyek azonban nem a betegség okát, vagyis az adott génhibát, hanem annak következményét, vagyis a sejtosztódást hivatottak gátolni. Az elmúlt években viszont sorra jelentek-jelennek meg az egyes génhibákra ható, úgynevezett célzott gyógyszerek, miközben továbbra is van létjogosultságuk a hagyományos terápiáknak.

Az onkológia új ága, a precíziós onkológia azt térképezi fel, hogy az adott beteg számára a nála jelen lévő génhiba vagy génhibák alapján mi a legoptimálisabb kezelési stratégia – megvalósítva, sőt, egyre inkább meg is haladva a személyre szabott kezelést. Egy hazai startup cég, az Oncompass Medicine (OMC) precíziós onkológiai programjai révén segít a betegség molekuláris okának meghatározásában és a megfelelő gyógymód kiválasztásában. Dr. Peták Istvánnal, az OMC tudományos igazgatójával beszélgettünk.

Szenzáció a rákgyógyításban

Mostanáig minden célzott gyógyszer esetében is egy-egy adott daganattípusra szólt a törzskönyvi előírás. Ha az orvos más – de ugyanazon génhiba által kiváltott – daganattípusra szeretett volna alkalmazni egy készítményt, akkor arra engedélyt kellett kérnie a gyógyszerészeti hatóságtól. E téren történt a közelmúltban hatalmas paradigmaváltás, ami egyébként az idei ASCO-nak (American Society of Clinical Oncology – Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság), a világ legnagyobb, évente megrendezett onkológiai konferenciájának a legfőbb szenzációja volt.

– Még 2010-ben írtunk egy összefoglaló közleményt Kéri Györggyel és Kopper Lászlóval, amiben előrevetítettük, hogy el fog jönni az a kor, amikor a gyógyszerek törzskönyvezése a molekuláris ok és mechanizmus alapján, daganattípustól függetlenül történik – mondja a tudományos igazgató. – És most, 2017. május 23-án törzskönyvezték az első ilyen, úgynevezett szövettan-agnosztikus gyógyszert, amit bármilyen daganattípusban lehet használni, amennyiben a molekuláris vizsgálat eredménye pozitív, azaz nem a tünetek alapján felállított diagnózis, hanem a molekuláris ok szerint kezelhetünk. Hiszen, ha a betegnek a kezébe megy szög, nyilván ugyanúgy vagy legalábbis hasonlóan közelítjük meg a problémát, mint ha a fejébe ment volna.

Van, akinek más használ, mint a többségnek

A személyre szabott orvoslás lényegét a tudományos igazgató a következő, természetesen nem a való életből vett, de annál szemléletesebb példával magyarázza:

– Ha egy betegnek szög van a fejében, akkor az orvosnak a jelenleg alkalmazott, úgynevezett evidence based medicine, azaz az evidencia alapú orvoslás szabályrendszere szerint azt a fájdalomcsillapítót kell felírnia neki, ami a betegek legnagyobb százalékának hatásos. Az, hogy melyik a betegek legnagyobb százalékának hatásos fájdalomcsillapító, egy előzetes klinikai vizsgálatból tudható, ahol a betegek egyik fele az egyik fajta gyógyszert kapta, a másik fele a másikat. Elsőként pedig azt a gyógyszert kell adni, amelyik ebben a klinikai vizsgálatban hatásosabbnak bizonyult, és ha mégsem hat, mással próbálkozni. 

Ez a megközelítés biztosítja azt, hogy mindig minden beteg a legnagyobb valószínűséggel hatásos kezelést kapja. A probléma az, hogy vannak olyan betegek, akiknél az a szer, ami az esetek nagyobb százalékában hat, náluk pont nem hat, egy másik szer viszont, ami az esetek kisebb százalékában hat, igen. Nekik tehát ez utóbbit kellene elsőként adni.

Éppen ezért kezdődtek el azok a kutatások, amelyek célja, hogy egyre inkább alcsoportokra lehessen osztani a betegeket, illetve ezeken az alcsoportokon belül egyre több jellegzetességet lehessen figyelembe venni annak az eldöntéséhez, hogy az odatartozó betegek esetében mi a leggyakrabban hatásos terápia. Majd megjelentek biomarkerek – akár laboratóriumi, akár szövettani diagnosztikai, akár molekuláris diagnosztikai vizsgálati markerek –, melyek segítségével további, még szűkebb alcsoportokra lehetett osztani a betegeket. Így pedig kiderülhetett, hogy az adott beteg olyan alcsoportba tartozik, ahol várhatóan nem a betegek legnagyobb százalékánál hatásos gyógyszer bizonyul majd hatásosnak, hanem egy másik. A személyre szabott orvoslásban tehát ilyen biomarkereket használunk, amelyeknél egyébként nem is mindig tudható, hogy milyen ok-okozati összefüggésben állnak a tünettel. Lehet akár az is a megfigyelésünk, hogy a kék szemű betegek más fájdalomcsillapítóra reagálnak, de nem tudjuk, hogy miért.

Az előbbi példánál maradva: ha végeznénk ilyen kutatást, előbb-utóbb kiderülhetne, hogy azok a betegek, akiknek szög van a fejében, nem a betegek legnagyobb százalékának hatásos, hanem más típusú fájdalomcsillapítóra reagálnak jól – holott tekintve, hogy a fejfájás leggyakoribb oka a migrén, őket az evidencia alapú orvoslás szerint migrénre kellene kezelni. 

A génhiba mint szög

– A molekuláris diagnosztika fejlődésével eljutottunk oda, hogy már a gének szintjén vizsgálhatjuk a daganatokat – folytatja dr. Peták István. – Ezzel nemcsak a daganatokról kapunk sokkal pontosabb és részletesebb képet, hanem a betegeket is még kisebb alcsoportokba sorolhatjuk, és még inkább személyre szabottá tehetjük a kezelésüket. Mivel a daganatokat génhibák okozzák, ez esetben a génhibák a szögek. Ezek a szögek azonban nem láthatóak szabad szemmel – ezért jelentenek áttörést a nagy teljesítményű diagnosztikai módszerek, amelyek feltárják őket.

Itt már csak az a kérdés, hogy van-e megfelelő eszközünk, amivel ezeket a szögeket kihúzhatjuk. Ha nincs olyan harapófogónk, ami alkalmas erre a célra, vagy túl sok szög van jelen, akkor tüneti kezelést kell alkalmaznunk. Ilyen szempontból a kemoterápia vagy a sugárterápia is úgymond tüneti kezelések, hiszen a sejtosztódást gátolják, függetlenül a sejtosztódás okától, vagyis a génhibától, és ilyen szempontból hatásosak is. A precíziós onkológia azonban már egy lépéssel előrébb jár: itt arra a kérdésre keressük a választ, hogy miért osztódik a sejt. Ha pedig megvan az ok, próbálunk megoldást találni rá. Amennyiben olyan okot találunk, amire még nincs klinikai vizsgálatok alapján regisztrált kezelés, akkor az ok biológiai mechanizmusát feltáró tudományos evidenciák alapján keresünk terápiás lehetőségeket klinikai vizsgálatok vagy egyedileg engedélyezett kezelési lehetőségek között. 

Egy-egy adott génhibára kifejlesztett gyógyszer tesztelésekor sokszor már a fázis egy vizsgálatba is olyan betegeket vonnak be, akiknél az a génhiba kimutatható – és egyre gyakrabban derül ki már a fázis egy, fázis kettő vizsgálatok során, hogy az adott szer nagy arányban hatásos – 50 százalék fölött, vagy akár 80-90 százalékban is –, így a gyógyszerészeti hatóság azonnal engedélyezi a készítményt. Illetve az elmúlt években elindult trend szerint különféle daganattípussal rendelkező – tüdőrákos, emlőrákos, vastagbélrákos – betegeket választanak be egy-egy klinikai vizsgálatba, feltéve, hogy ugyanaz a célpont – vagyis az a genetikai elváltozás, amire a tesztelt gyógyszert kifejlesztették – mindegyiküknél jelen van. 

A három hónapos túléléstől a gyógyulásig

Az ASCO-n minden évben átadják a Science Awardot, amit idén Brian J. Druker vehetett át. Majd’ két évtizede Druker fejlesztette ki az első hatékony célzott leukémia-gyógyszert – neki köszönhető, hogy 2000 óta a krónikus mieloid leukémiában szenvedők sokkal tovább élhetnek vagy akár meg is gyógyulhatnak, illetve az akut limfoid leukémiában megbetegedő gyermekek egy csoportja szintén esélyt kap a gyógyulásra. Ahogy dr. Peták István fogalmaz, a mostani elismerés jó alkalom arra is, hogy visszatekintsünk az eddig megtett útra. Druker története pedig személyesen is fontos számára, hiszen annak idején ugyanaz az orvosi probléma, leukémiás gyerekek ezen csoportjának a problémája indította el a pályáján:

– 1995-ben végeztem a Semmelweis Egyetemen, majd a II. sz. Gyermekklinikán kezdtem dolgozni, és párhuzamosan kutattam az I. sz. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézetben. Utóbbinál az egyik feladatom az volt, hogy próbáljak megoldást találni az olyan akut limfoid leukémiás gyerekek számára, akiknél ki lehetett mutatni a BCR-ABL génhibát – illetve az úgynevezett Philadelphia-kromoszómát –, ami miatt rezisztensek voltak a kemoterápiára, pedig azzal a leukémiás gyerekek többségét már akkor is meg lehetett gyógyítani. A diagnosztikai vizsgálatot, ami ezt a molekuláris elváltozást kimutatta, csak prognosztikai tesztként lehetett használni – vagyis tudtuk, hogy ezeknek a gyerekeknek rosszak a kilátásai, miközben ugyanazt a kezelést kellett adnunk nekik, mint a többi leukémiásnak. Mindez nagyon frusztráló volt.

Ugyanekkor Amerikában, Oregonban Druker felfigyelt arra, hogy az egyik gyógyszergyárnak van egy hatóanyaga, amit gyulladásgátlónak fejlesztettek ki, de ismert volt, hogy – mintegy mellékhatásként – gátolja a tirozin-kináz enzimet, ami hibás ezeknél a betegeknél, így végül is a daganat kialakulásának a molekuláris okát kapcsolja ki. Kiharcolta, hogy ezt a hatóanyagot leukémiásokon is kipróbálhassa, ami aztán fantasztikusan sikerült. Az első ilyen klinikai vizsgálatban részt vevő betegek nagy része ma is él – holott 18 év telt el azóta, és ennél a daganatnál korábban három hónap volt a túlélés. Ez is bizonyítja, mennyire fontos részt venni klinikai vizsgálatokban, hiszen azokban a jövő gyógyszereit tesztelik. 

Óriási élmény volt számomra, hogy találkozhattam Drukerrel – nem volt egyszerű a 37 ezer fős konferencián hozzáférni a főelőadóhoz, de végül bemutattak minket egymásnak, és beszélgethettünk. Őt pedig nagyon-nagyon érdekelte az a kutatás, amit mi itt végzünk, hiszen mi abban tudunk segíteni, hogy minél több ritkább génhibára is meglegyen a gyógyszer.

5 százalékra csökkenhet a daganatok miatti elhalálozás

Ami persze nehéz, hiszen jelenleg 616, a daganat kialakulásában közvetlenül szerepet játszó, úgynevezett driver gént térképeztek fel – de a tudományos igazgató szerint közel járunk ahhoz, hogy valamennyi driver gént ismerjük:

– Egy-két éve még ötszáz-valamennyi driver génről tudtunk – a 616 nem nagy növekedés ahhoz képest, hogy 25 ezer génünk van. Bár, ahogy viccesen mondani szoktam, a 616-tal csak az a baj, hogy több, mint 100, ezért egy-egy gén előfordulási gyakorisága kevesebb, mint 1 százalék, így a gyakorlatban komoly fejtörést okoz a kezelés megválasztása, főleg, hogy egy-egy betegnél többféle génhiba is előfordulhat. Abban bízunk, hogy nagyon sok olyan mutációra és mutációkombinációra ugyanazt a célzott gyógyszert lehet majd adni. Jelenleg 60 ilyen készítmény van forgalomban, további 500-at klinikai vizsgálatokban tesztelnek. Az pedig már most látható, hogy ha a klinikai vizsgálatokban tesztelt hatóanyagoknak a 25 százaléka sikeresen forgalomba kerül – régen ez a szám alacsonyabb volt, ma viszont már eleve tudjuk, hogy egy-egy szert mely betegeken kell kipróbálni –, akkor a következő egy-két-három évben összesen legalább 160 célzott gyógyszerünk lesz, ami azért már elég drámai növekedés.

Azt gondolom, hogy a daganatok lefedésében a 100 százalékig soha nem jutunk el, hanem egyre csak közelítjük majd, mert nyilván mindig lesznek kivételek. De ahogy levittük 5 százalék alá a fertőző betegségek miatti halálozást, ami pedig a vezető halálok volt, ugyanúgy a daganatok miatti halálozást is levihetjük a mostani 25 százalékról 5 százalékra. Ez a következő 10-15 év célja.

„Látnunk kell, mivel állunk szemben”

A precíziós onkológiai megközelítés szerint tehát első lépésben a daganatot kiváltó okot kell megismerni, majd ennek megfelelően keresni a kezelési lehetőségeket. Dr. Peták István elmondása szerint ezért lenne fontos, hogy mind a jelenleg ismert 616 driver gén vizsgálata elérhető legyen:

– Látnunk kell, hogy mivel állunk szemben, még akkor is, ha egyelőre nincs gyógyszer valamennyi génhibára. Ezért veszünk részt a nemzeti onkogenomikai programban (teljes nevén: Nemzeti innovációs onkogenomikai és precíziós onkoterápiás program elindítása és kapcsolódó technológiák integrált fejlesztése) az Egyesített Szent István-Szent László Kórházzal, az Országos Onkológiai Intézettel és a 4iG-val közösen. Ez egy nagyon izgalmas történet: klinikai vizsgálatok zajlanak, genomikai adatbankot építünk, a diagnosztikai és döntéstámogató rendszerünket fejlesztjük tovább, illetve annak kialakításán dolgozunk, hogy mik legyenek azok az indikációk, amiket a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) első körben finanszíroz.

A gyerekkori daganatoknál más genetikai mechanizmusok működnek – még nem is egészen tisztázott, hogyan alakul ki daganat a kicsiknél. Az Oncompass Medicine ennek feltérképezésében is szerepet vállalt:

– Nemrég indult el a pályázattal támogatott közös programunk a II. sz. Gyermekgyógyászati Klinikával, amelynek keretében a gyógyíthatatlan daganatos gyerekek esetében – a betegek számára térítésmentesen – megvizsgáljuk mind a 25 ezer gént, vagyis a teljes exomot, amiből aztán ki tudjuk választani az aktuálisan ismert összes driver gént. Már van két olyan gyermek, akinél ily módon sikerült azonosítani a driver géneket – tudjuk meg a tudományos igazgatótól.

Oki terápia – de nem mindig a célzott gyógyszer a javasolt kezelés

Oki terápiáról beszélünk, hangsúlyozza dr. Peták István, azaz a daganat oka határozza meg a beteg számára optimális kezelést, de ez ma még nem feltétlenül célzott kezelést jelent – hiszen jelenleg a csak a génhibák kis részére van célzott gyógyszer, és ha egyszerre sok génhiba van jelen, nehéz mindegyikre egyszerre kezelést adni.

– Ilyenkor lehet az a beteg számára optimális döntés, hogy nem kap felesleges, hatástalan célzott kezelést, hanem más hatásmechanizmusú kezeléstől, például a sejtosztódást gátló kemoterápiától vagy a sugárterápiától várhatjuk a legjobb eredményt. Senki sem vitatja, hogy a jelenleg forgalomban lévő vagy klinikai vizsgálatban lévő célzott hatóanyagok a betegek egy részénél hatásosak – de nem mindenkinél. Ha a precíziós diagnosztikai vizsgálat alapján a beteg olyan alcsoportba tartozik, akiknél az adott szer hatásos, akkor nem is kérdés, hogy azt kell kapnia. 

A mi missziónk az, hogy feltérképezzük az összes forgalomban lévő és az összes klinikai vizsgálatban lévő hatóanyag között és a beteg molekuláris profilja között lévő tudományosan igazolt kapcsolatokat, és ennek alapján molekuláris információt adjunk az orvosi team (onkoteam) számára a megfelelő kezelési stratégia kialakításához.

Nincs olyan, hogy sikeres vagy sikertelen molekuláris diagnosztikai vizsgálat – a lényeg, hogy minél több információ alapján dönthessünk a kezelésről. Azzal is, ha megóvjuk a beteget fölösleges kezelésektől, ugyanúgy a gyógyulását vagy a hosszabb túlélését segítjük – és amiatt sem kell aggódnia, hogy talán lett volna számára valamilyen lehetőség, így könnyebben elfogadja a helyzetet. A tudomány határai végesek – de elmegyünk a falig. Csak akkor alhatunk nyugodtan, ha mindent megtettünk, még ha szomorúak is vagyunk, ha esetleg nem tudtunk segíteni.

Egyedülálló precíziós onkológiai program

Tekintve, hogy a precíziós onkológiában az emberi agy számára feldolgozhatatlan mennyiségű adatot kell figyelembe venni az optimális kezelés meghatározásához – a 616 driver génben eleve 3 millió meghibásodás fordulhat elő különféle variációkban –, az Oncompass Medicine kifejlesztette a Precision Medicine Calculator rendszerért, amely – a benne lévő öntanuló algoritmusnak köszönhetően – mindig a legfrissebb és legrelevánsabb információkat hozza előre, ily módon segítve az orvost a döntésben. 

Erre a rendszerre alapozva hirdették meg a közelmúltban egyedülálló precíziós onkológiai programjukat. Azzal, hogy a beteg beregisztrál, azonnal és a későbbiekben is profitálhat az abban lévő tapasztalattömegből, azaz a már rögzített betegtörténetekből, illetve a saját betegtörténete révén hozzájárulhat más jelenlegi és jövőbeli betegek sikeres kezeléséhez. Emellett a program egyfajta modell is, amely partnernek tekinti a beteget, aki aktívan közreműködik a folyamatban.

– A betegek többsége krónikus ellátásban részesül, több terápiás vonalon – magyarázza dr. Peták István. – Előfordulhat az, hogy egy betegnél olyan génhibát találunk, amire még nincs elérhető célzott gyógyszer, ezért neki a standard kezelés a legjobb. Lehetséges azonban, hogy a második-harmadik terápiás vonalra már lesz forgalomban vagy klinikai vizsgálatban ilyen készítmény. Annak azonban, hogy a beteg ehhez hozzájuthasson, feltétele, hogy jelezzen felénk az ellátása során bekövetkezett változásokról – azaz megvalósuljon a partneri viszony.

A rendszert az ASCO-n is bemutatták az orvosok számára, ám, mint a tudományos igazgató mondja, ez alapvetően a betegekért is van.

– Olyan partner orvosokat keresünk, akik szívesen elsajátítják a precíziós onkológia gyakorlatát, és a betegeiknek elmagyarázzák annak lényegét. A személyre szabott orvoslásban ugyanis a beteget sokkal inkább be kell vonni a döntésbe – hiszen nagyon sok lehetőséget feltárunk, de az, hogy neki melyik a legjobb, attól is függ, hogy mik az elvárásai, preferenciái. Szeretne-e elutazni egy klinikai vizsgálatba, vagy nem szeretne; az a fontos számára, hogy jó életminőségben éljen, vagy az, hogy tovább éljen, és így tovább. Mi, orvosok csak információkat tudunk átadni és javaslatokat tudunk tenni, de a végső döntést a betegnek kell meghoznia a saját sorsáról. Ezt a fajta szemléletet szeretnénk elterjeszteni. 

• rák
• precíziós onkológia
• Életmód